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鋁碳酸鎂是治療胃病的有效藥物，其納米顆粒懸浮液抗酸效果更好，起效速度更快。本文選擇了六偏磷酸鈉為分散劑，利用濕法研磨機(jī)，考察了分散劑用量、研磨轉(zhuǎn)速、鋁碳酸鎂含量、研磨時(shí)間等參數(shù)對(duì)顆粒粒度分布的影響規(guī)律，獲得了最佳的工藝操作條件為：研磨轉(zhuǎn)速3000r/min，研磨時(shí)間為105分鐘，主藥體積分?jǐn)?shù)2%，分散劑為固含量質(zhì)量分?jǐn)?shù)的1.5%時(shí)，成功得到粒徑D10(76.4nm)、D50(161nm)、D90(352nm)的鋁碳酸鎂納米懸浮液。制酸力實(shí)驗(yàn)結(jié)果證明納米鋁碳酸鎂懸浮液比微米級(jí)懸浮液在鹽酸中的溶出速率快5倍以上。

濕法研磨制備藥物納米晶體是一個(gè)較為復(fù)雜的制藥工藝過程，研磨機(jī)中通常預(yù)先填充50%~75%（體積分?jǐn)?shù)）的賽諾氧化鋯珠，氧化鋯珠的尺寸范圍通常在0.1~4mm之間。在溶液中高速運(yùn)動(dòng)的研磨介質(zhì)與API顆粒相互擠壓碰撞，研磨介質(zhì)施加的應(yīng)力集中在API顆粒上，導(dǎo)致顆粒產(chǎn)生裂紋擴(kuò)展斷裂，進(jìn)而顆粒發(fā)生破碎變小，研究發(fā)現(xiàn)，在納米濕法研磨中，顆粒破碎率隨施加在顆粒上的應(yīng)力增加而增加，并隨顆粒強(qiáng)度的增加而降低。

在高達(dá)幾千轉(zhuǎn)每分鐘的轉(zhuǎn)速條件下，產(chǎn)生的離心加速度將是重力加速度的700倍，此時(shí)研磨介質(zhì)具有了很高的能量密度，能有效的破碎API顆粒，因此濕法研磨效率很高。然而當(dāng)顆粒尺寸破碎到納米級(jí)后，破碎的細(xì)顆粒容易發(fā)生聚團(tuán)和再結(jié)晶現(xiàn)象，甚至?xí)霈F(xiàn)晶型轉(zhuǎn)換，導(dǎo)致顆粒的粒度分布難以精準(zhǔn)控制，產(chǎn)品質(zhì)量批間差異很大，實(shí)際中經(jīng)常發(fā)現(xiàn)顆粒粒度研磨到500~600nm后就不再改變，難以獲得200nm以下的顆粒產(chǎn)品。

一些研究發(fā)現(xiàn)，通過加入空間穩(wěn)定劑、表面活性劑等添加劑，采用多級(jí)納米濕研磨機(jī)研磨制備了納米尺寸的API顆粒。研磨時(shí)間的影響研究中發(fā)現(xiàn)，研磨時(shí)間會(huì)影響懸浮液顆粒的粒度大小，然而研磨時(shí)間越長，所需能量就越大。實(shí)驗(yàn)研究了模型物懸浮液顆粒粒徑隨研磨時(shí)間變化的規(guī)律，實(shí)驗(yàn)條件為：鋁碳酸鎂懸浮液初始固體質(zhì)量分?jǐn)?shù)為2%，分散劑加入質(zhì)量為鋁碳酸鎂質(zhì)量的1.5%，研磨機(jī)轉(zhuǎn)速為3000r/min，間歇取樣分析懸浮液的粒度分布。

圖6和表1給出了研究實(shí)驗(yàn)條件下懸浮液藥物顆粒平均粒度隨時(shí)間變化的趨勢(shì)，發(fā)現(xiàn)在研磨開始的10分鐘內(nèi)，懸浮液中API顆粒的粒度大小隨研磨時(shí)間的變化速度非?？?，研磨15分鐘后，API顆粒粒度減小的速度變慢，粒度分布圖明顯出現(xiàn)曲線疊加的情況。圖6也給出了不同研磨時(shí)間取樣樣品的累計(jì)粒度分布結(jié)果，可以發(fā)現(xiàn)隨研磨時(shí)間的增加粒度變化趨勢(shì)逐漸減小。

分析表1發(fā)現(xiàn)，平均粒度為29.4μm的API原料在研磨15min后平均粒度就達(dá)到的D500.29μm、D901.06μm。研磨20min后可以觀察到顆粒粒度變小的速度變慢，研磨90min之后顆粒粒度基本不再發(fā)生變化，懸浮液顆粒粒度：D10為0.0763μm，D50為0.161μm，D90為0.357μm。考慮到降低能量和設(shè)備損耗，研磨終點(diǎn)時(shí)間可以選擇20-90min之間。